皮肤细胞“变身”肝细胞:成为什么细胞,我自己说了算

他们胃部的细胞核能重写他们的宿命吗?

极短天数年来,生物学家都认为,除非细胞核结构分化顺利完成,成形的成肝细胞核到死都无法改化身分,比如说,眼部细胞核总有一天而已眼部细胞核。不过,细胞核吗无法无所无法不纳吗?

标准答案是能,再造药理学应用领域正致力重写细胞核身分。

细胞核的身分

讲起重写细胞核的身分,那他们具体来说就要晓得细胞核的身分是是不是逐步形成的。只不过,皮肤里每一细胞核都有一个协力的起源地——卵子,也由此可见,大部份细胞核的dna基本上都是那样的。

卵子就是最先的肿瘤核,它瓦解正式成为卵子肿瘤核(es),假如把这些卵子肿瘤核依次置入输卵管,每一卵子肿瘤核都能结构分化成完备的卵子,换句话说,卵子肿瘤核是一类母舒氏的肿瘤核。

接下去,在卵子细胞核瓦解和成形操作过程中,各细胞核的宿命已经开始结构分化,具备了相同的身分,有的是结构分化成骨头,有的是结构分化成关节,有的是结构分化成眼部,有的是结构分化成脊髓……

皮肤细胞“变身”肝细胞:成为什么细胞,我自己说了算

肿瘤核结构分化(图源:wikipedia)

所以,是甚么下定决心了它迈向大不相同的高架道路呢?生物学家辨认出,这是由某一DNA的迈入或停用下定决心,当mRNA胺基酸紧密结合到DNA组中的某一dna字符串上,就能转化成或减缓不远处的某一DNA,从而下定决心这个某一DNA的迈向。

这个结构分化发育的操作过程有点像一个树状操作过程,肿瘤核就是主干。相同的枝桠就是相同的结构分化通路。

肿瘤核的结构分化能力为临床研究带来了新的希望,生物学家希望利用肿瘤核的母舒氏,培养出需要的细胞核和组织,这对于再造药理学来说,意味着全新的可能。假如能实现的话,人们身上坏掉的器官和组织,都能利用这种方法置换,就像换一个零件那样。

这个想法特别令人激动,因为只要根据皮肤需要,调控某些DNA,使肿瘤核变成他们想要的细胞核和组织,然后替换坏的组织和器官就行了。

然而,肿瘤核来源遇到了问题,因为需要从卵子获得,这导致肿瘤核研究遭受很大伦理争议。

从ips到转结构分化

所以,有没有回避这个争议的办法?2006年日本京都大学的山中伸弥博士做到了。其研究团队将4种DNA转入小鼠的眼部纤维细胞核,诱导其转化为具备卵子肿瘤核样特性的诱导多能肿瘤核(ips)。

这项工作不仅将2012年的诺贝尔生理学或药理学奖收入囊中,更迈入了全世界研究ips的热潮。甚至,国际上还实现了利用这种肿瘤核生成的成形细胞核进行临床实验的成功案例。

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山中伸弥研究团队将4种DNA转入小鼠的眼部纤维细胞核,诱导其转化为具备卵子肿瘤核样特性的诱导多能肿瘤核(图源:nobelprize.org)

但是,ips这一技术与卵子肿瘤核那样,需要面临一些重大缺陷。此外,它操作周期长,一些技术上的风险人们也认识得不够清楚。

多年来,生物学家们还一直在寻找更安全高效的新技术,以获得可广泛适用于再造药理学及疾病治疗的安全稳定的细胞核。

生物学家希望,能绕过多能肿瘤核这个步骤,直接对成形细胞核进行重新的编程,让某些某一DNA被转化成或者减缓,从而控制它转化为新的身分,这种思路就是直接转结构分化,也就是细胞核的无所无法不纳。

细胞核转结构分化,如何实现的?

具体来说,生物学家需要研究下定决心某种细胞核宿命的关键mRNA胺基酸。它能调节一连串DNA的活性,从而下定决心原细胞核变成哪种新细胞核。

实际上,往往是多个胺基酸协力下定决心细胞核宿命的。因此,生物学家的工作,就是要找出针对相同细胞核身分的相同的mRNA胺基酸组合,才能让它实现转结构分化。

在操作上,这种组合最好尽可能简单,假如转入的调节胺基酸种类太多,难度就会非常大。

在主调节胺基酸成功迈入了细胞核的一条发育通路之后,接下去的任务,是找出影响细胞核顺利完成发育操作过程的DNA,让它变成成形的、具备某一功能和增殖能力的细胞核。

2010年,斯坦福大学的肿瘤核生物学家马吕斯•沃尼格(marius wernig)团队将诱导细胞核定向结构分化为脊髓元细胞核的mRNA胺基酸导入成纤维细胞核,顺利完成了成纤维细胞核到脊髓元细胞核的转化:

研究人员从控制细胞核结构分化候选DNA池(19个)筛选分析,最终找出3个适合的DNA,在体外实验中,这3个胺基酸成功地将小鼠卵子期的成纤维细胞核和成年小鼠的成纤维细胞核转化为脊髓元细胞核。经过检验,通过这种方式诱导的相同种类的脊髓元细胞核能表达多种脊髓元特异的蛋白,还可产生电位传导,发育出突触结构,释放或应答相同的脊髓递质。

近些年来,转结构分化技术成果小井喷,生物学家已经能利用转结构分化技术成功地诱导成纤维细胞核转化为造血肿瘤核、心肌细胞核和脊髓细胞核等,所以转结构分化技术的临床应用曙光已现了吗?

目前,这些转结构分化成功的研究多停留在实验室研究阶段,实现临床应用的凤毛麟角,这也就是他们要重点介绍惠利健团队的原因。

转结构分化与人工肝

肝病是长期困扰药理学界的难题。我国是肝病大国,有超过1亿乙肝病毒携带者和100万重症肝病患者。长期年来,各种终末期肝病唯一的希望就是肝脏移植。不过,合适的肝脏十分紧缺,即使有幸得到新的肝脏,外源器官带来的免疫排斥,对移植病人来说,又是一道鬼门关。

于是,利用自身细胞核转结构分化成小肠核,正式成为再造药理学研究的热点。在众多的国际研究团队中,中国团队率先顺利完成,更关键的是,该团队率先实现了临床转化应用。

2011年,惠利健领衔的团队在《自然》上发表了一篇轰动全球的文章:通过转结构分化技术,研究团队将一类比较容易获得的成纤维细胞核,利索地转变为另一类不易获得的肝脏细胞核。

《细胞核》(cell)杂志的编委和评审专家高度评价此项工作的开创性意义,他们认为研究中所建立的技术体系,作为一项重大突破,对同应用领域的研究工作具备指导意义。

课题组不满足小鼠实验的成功,2014年,惠利健研究小组又获得研究突破——成功将人类非小肠核直接转结构分化为功能小肠核。这一成功,使国际生物人工肝装置发生飞跃性发生改变。

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将用alginate-poly-l-lysine-alginate微胶囊包裹的hiheplt细胞核移植到cona诱导的暴发性肝炎导致急性肝衰竭小鼠模型中的实验流程。

图源:[发明专利]一类新的制备肝实质细胞核的方法-cn103981147a

人工肝实际上是基于血液净化技术的体外支持系统,能够代替肝脏的一部分功能,促进肝衰竭患者自体肝功能恢复(当然,这并无法治愈肝病,但能够为肝移植病人得到合适肝源之前争取天数)。

生物人工肝的核心技术是用于治疗的功能小肠核。目前国内外研发的生物人工肝主要采用猪原代小肠核或者人肝癌细胞核作为功能小肠核来源,但在安全性和功能性方面这些细胞核都有很大缺陷,阻遏了生物人工肝的临床应用。

因此获得全新的功能小肠核是推进生物人工肝在临床应用的关键环节,而惠利健团队做到了。

2016年1月,利用该新型生物人工肝装置在南京鼓楼医院成功救治了一位罹患乙肝40年并突发急性肝衰竭的病人。

生物人工肝装置成功产业化,研究团队再出发

在接受《世界科学》杂志采访时,惠利健表示:

在转化研究早期阶段,因为得到了中科院肿瘤核先导专项的大力支持,所以他们课题组能安心搞科研。在大动物实验向临床转化阶段,出现了经费断档问题,在这个节骨眼上,上海市科委的科技创新行动计划又给予了他们大力支持。是这些帮助扶持,让他们的科研成果转化进行得如此顺利!。

惠利健团队在成功转化生物人工肝研究成果之后,继续专注基础研究。他们和谢渭芬团队的合作研究辨认出,在发生慢性肝脏损伤时,肝脏里胆管细胞核有转结构分化成小肠核的能力,而且它的修复能力还很强。

另一方面,在胃部,细胞核除了转结构分化,也还能去结构分化,比如说,肝脏细胞核在急性损伤条件下,它能去结构分化正式成为肝肿瘤核,然后通过肝肿瘤核实现再造。而惠利健团队利用小肠核能够去结构分化的特点,解决了肝脏细胞核体外扩增的难题,也解决了小肠核移植和器官制造中关键的细胞核来源问题。目前这个团队正在尝试人类小肠核移植的大动物实验和体外肝脏器官制造。

假如能通过去结构分化或者转结构分化,激发患者胃部再造小肠核,所以将会重写的不而已细胞核的宿命,更是患者的宿命。

来源:世界科学

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